2014年11月26日

TBAFにモレシな話

TBAF(テトラブチルアンモニウム・フルオリド, tetrabutylammonium fluoride)は有機合成系の研究室では持ってないところはほとんどないと思われるくらいにメジャーな試薬で、シリル系(Si)保護基の除去としての利用法が一番多いかと思います。ほかにも塩基として用いたり、その塩基性を潰すため、TBAFにAcOHなどを添加する方法も知られています。

が、このTBAF、副反応としてアンモニウムイオンの分解によるトリブチルアミンの生成が知られているほか、水によって活性の弱いHF2へと変化してしまうこともわかっています(もっともTetrabutylammonium HF2-も脱シリル化剤として知られてはいるのですが)。またそれによって強塩基性のHO-が発生したりと、水のせいで色々やらしいことになってしまいます。

7 TBAF副反応分解.jpg

しかしTBAFそのものは極めて吸湿性が高い結晶で、脱水条件を実現するのはなかなかに困難です。加熱条件で無理やり脱水させた例もあるそうですが、加熱したせいなのか純粋TBAFがそういう性質なのかわかりませんが、Hofmann分解でアミンになってしまうという報告も同時にされています。一方、市販品で通常入手する形としては、THF溶液である場合が多いかと思います。しかしこのTHFも水とガンガン混ざるのでちゃんとした脱水試薬を調製するのはなかなか難しそうです。


そんなTBAFの脱水法について

『TBAF溶液にモレキュラーシーブス入れてる』


という話がTwitterに出てきました。確かに脱水剤のド定番ですからNa2SO4やMgSO4みたいにイオン交換とかの恐れを考えなくてもよさそうだし、一件問題なさそうです。
が、改めてモレシの組成を見てみると、、、、

MS3A: 0.6 K2O: 0.40 Na2O : 1 Al2O3 : 2.0 ± 0.1SiO2 : x H2O
MS4A: 1 Na2O: 1 Al2O3: 2.0 ± 0.1 SiO2 : x H2O
MS5A: 0.80 CaO : 0.20 Na2O : 1 Al2O3: 2.0 ± 0.1 SiO2: x H2O

過去Entry:モレキュラーシーブスは塩基か酸性か

あれ、シリカ成分入ってるけどいいのこれ!?TBAFとモレシ反応して失活しちゃわない?てかほんとにTBAF溶液モレシで脱水していいの!?

と思ったので色々探してみました。

で、調べてみた結果、昔からTBAFにモレシを入れている例が結構あって問題なく反応は進んでいる様子。

3 清水モレシフッ素化.jpg

6 塩入モレシベンゾフラン.jpg

また、オリゴ核酸2'位のTBS基の除去について、その再現性と反応完結時間に試薬の水分量が大きく関与しているという報告もされています。その水分量は5wt%以下がであることが重要であり、仮に新品の瓶であっても水分量によってはよろしくない結果になるとのこと。彼らはこの状況の改善のため、TBAF in THF溶液をモレシ3Aで4-5日脱水するようにしたところ(<3%)、反応が完結しないといったようなことはなくなったそうです。

Effect of excess water on the desilylation of oligoribonucleotides using tetrabutylammonium fluoride
Hogrefe, R. I. et al.
Nucleic Acids Research 1993, 21, 4739-4741


そもそも、よーーーく考えてみたら『TBAF with モレシ』どころか『TBAF on シリカ』なんていうモロにシリカがたっぷりあるようなものも試薬として売られてるくらいだから全然問題ないんでしょうね、きっと。

Tetrabutylammonium fuoride on silica gel (Aldrich)
Tetrabutylammonium Fluoride (Supported) (e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)

中には
『TBAFだけだと完全にエピ化しちゃったけど、モレシ入れて脱水したら改善した』
という例もありました。すごいやモレシ!

4 ペプチドモレシでエピらない.jpg

と、思ったら逆に
『モレシで脱水条件にしたらエピって、含水条件にしたら改善した』
なんて例も見つかったのでよくわからんねこりゃ(´・ω・`)
まあ「TBAF使ったらエピっちゃってまいっちんぐ」って事態になってる人はモレシを入れてみるのも一つの手かと思います。

5 モレシでエピる.jpg

ところでこのモレシ乾燥法とは別に、逐次調製によって脱水TBAFを得る方法も知られています。テトラブチルアンモニウムシアニドとヘキサフルオロベンゼンを反応させることによって、SNAr反応を経てTBAFを調製する方法です。この手法が脱水条件を可能にしている点は、TBAF生成時に同時に生じるヘキサシアノベンゼンが水と反応し、ペンタシアノフェノールへと変化するところです。これによって系内の水を確実に除去できるそうです。(この論文、TBAFにモレシを入れることについての良しあしについて全く触れていないのが残念)
ただこの方法、用いるテトラブチルアンモニウムシアニドがこれまた強力な吸湿性を持っているので梅雨時にはかなりしんどい手法かもしれません。

1 JACS脱水TBAF.jpg

この完全脱水TBAF法はTHF以外での溶媒にも利用できる点も大きいです。この手法を用いることにより、市販のTBAFよりも速やかに高収率でのフッ素化を実現しています。残存するシアンによる置換は起こっていない模様。

2 Sanfordフッ素化.jpg

TBAFにモレシという小耳にはさんだネタに疑問を持って調べ始めたのがきっかけでしたが、意外にも合ってたので驚きでした。「ふーん」で終わらせないでなんでも自分で調べてみるもんですね。そしてますますモレシブログと化していく当ブログ。
ところでなにやらtwitter上でMolecular Sievesの呼び方色々が話題にほんのちょっとなってましたが、どうでしょう。モレシ、モレシー、モレシブが今のところ挙がってますが他に何かあるんでしょうか。

他のモレシエントリー
(1)モレキュラーシーブスは脱水剤か貯水剤か

(2)モレキュラーシーブスは塩基か酸性か

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posted by 樹 at 09:00 | Comment(0) | TrackBack(0) | 有機化学 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする
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